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Pharmakologie

Was beinhaltet die Pharmakologie?

Die Pharmakologie kann — je nach Interpretation des Begriffs Pharmakon — entweder als die Lehre von den Wirkungen der Arzneimittel an gesunden oder kranken Organismen, Organen, Geweben und Zellen oder weitergehend als die Lehre von den biologischen Wirkungen chemischer Substanzen definiert werden.

Sie wird unterteilt in:

  1. Allgemeine Pharmakologie: beschreibt Gesetzmäßigkeiten pharmakologischer Wirkungen, die unabhängig vom einzelnen Stoff behandelt werden.
  1. Spezielle Pharmakologie: beschreibt die Wirkungen einzelner Arzneistoffe und ihre Anwendung bei bestimmten Erkrankungen.
  1. Toxikologie: ist die Lehre von den schädlichen Eigenschaften chemischer Substanzen (Gute, Toxine) auf den Organismus.

 

Pharmakologie

Um die Pharmakokinetik und Pharmakodynamik zu verstehen, müssen wir uns mit einer Vielzahl von neuen Begriffen auseinandersetzen. Ganz vereinfacht gesehen kann man die Allgemeine Pharmakologie von Arzneimitteln mit der Verdauung von Nährstoffen vergleichen. Zum einen geht es um die Fragen: wie gelangen sie in den Körper, was passiert mit ihnen im Körper und wie kommen sie wieder aus dem Körper heraus?

 

Zum anderen geht es um die Fragen:

Was stellen sie mit unserem Körper an und wie stellen sie das an?

 

Oder noch vereinfachter gesagt:

Pharmakodynamik:

Was macht das Arzneimittel mit dem Organismus?

 

Pharmakokinetik:

Was macht der Organismus mit dem Arzneimittel?

 

Die Pharmakogenetik untersucht:

  • unterschiedliche Reaktionen von Organismen gegenüber Arzneimitteln, die auf unterschiedlichen genetischen Eigenschaften beruhen

 

Pharmakon:

  • Unter einem Pharmakon versteht man einen körpereigenen oder körperfremden Stoff, der nach Aufnahme im Körper oder an dessen Oberflächen erwünschte (Arzneimittel) oder schädliche   (Gift) Wirkungen hervorruft.
  • Viele Pharmaka wirken dosisabhängig entweder als Arzneimittel oder als Gifte.

 

Opioide wirken in niedrigen Dosen schmerzlindernd, in hohen Dosen können sie aber vor allem bei den opioid-naiven Patienten einen Atemstillstand hervorrufen.

 

Arzneistoff / Arzneimittel

  • Stoff / Arzneiform, der/die zur Vorbeugung, Linderung, Heilung oder Erkennung von Krankheiten eingesetzt wird („drug“: Arzneistoffe wie auch Suchstoffe, Nahrungszusätze und Kosmetika)

Gifte

  • Werkstoffe, die schädlich für Mensch und Tier sind und keinen therapeutischen, diagnostischen oder prophylaktischen Wert haben

 

Was kommt heutzutage ins Rezept?

Wenn wir uns in den Bereich des Essens und der Verdauung begeben, ist ein Arzneimittel nichts anderes als eine Mahlzeit, für die wir beim Kochen häufig ein Kochrezept benötigen. Ganz genau so ist es in der Apotheke: für die Herstellung eines Arzneimittels benötigte der Apotheker in früheren Zeiten immer ein Rezeptur! Musste die Arznei in Pillenform hergestellt werden. ,,drehte der Apotheker diese in speziellen Pressmaschinen — daher der Name Pillendreher.

Heute ist dies in den meisten Fällen nicht mehr nötig (Ausnahmen sind z.B. Salben und Tinkturen). Der Apotheker bekommt ein Rezept mit einem Präparatenamen — quasi ein Fertiggericht, das er nicht mehr ‚kochen” muss. Er gibt nur noch das Fertigarzneimittel ab.

Die Pharmazeuten haben eine eigene Sprache und machen es wieder etwas komplizierter:

Fertigarzneimittel sind Arzneimittel, die im voraus hergestellt und in einer zur Abgabe an den Verbraucher bestimmten Packung in den Verkehr gebracht werden (§ 4 AMG).

Eine wichtige Rolle spielt die Formgebung und Zubereitung, die so genannte Galenik eines Arzneimittels. Erst durch sie wird ein Wirkstoff zum Arzneimittel.

 

Die Pharmakokinetik hat die Beschreibung für die:

  • Resorption (Absorption)
  • Verteilung
  • Metabolisierung (Biotransformation)
  • Elimination

von Arzneistoffen im menschlichen oder tierischen Organismus zum Gegenstand.

 

Was steckt hinter Resorption, Verteilung Metabolisierung und Elimination?

In der Sprache der Pharmazeuten setzt sich die „Verdauung“ der Arzneistoffe aus Resorption, Verteilung, Metabolisierung und Elimination zusammen:

Um resorbiert werden zu können, muss der Arzneistoff in gelöster Form vorliegen — man spricht von der pharmazeutischen Phase. Sie wird maßgeblich von der Anwendungsform oder Applikationsform (z.B. Saft, Injektion, Tablette) bestimmt – quasi der „Vorverdauung“.

  1. Die Resorption ist einfach gesprochen die Aufnahme eines Arzneistoffes in den Organismus.
  2. Die Verteilung beschreibt den Stofftransport vom Blut in die Gewebe.
  3. Die Metabolisierung beschreibt die chemischen Reaktionen, die eine Substanz so verändern, dass sie eliminiert werden kann
  4. Unter Elimination versteht man alle Prozesse, die zu einer Ausscheidung aus dem Organismus führen

In der Pharmakokinetik ist zusätzlich auch der zeitliche Ablauf der genannten Vorgänge wichtig.

 

Resorption (Absorption)

  • Unter Resorption versteht man die Aufnahme eines Stoffes von außen, d.h. von der Körperoberfläche (Haut und Schleimhäute, auch des Magen Darm-Kanals) oder aus Depots (z.B. nach subkutaner oder intramuskulärer Injektion) in die Blutbahn oder das Lymphgefäßsystem.

Ist die richtige Applikation gewählt, erfolgt die Resorption oder Aufnahme eines Stoffes. Wird ein Arzneistoff in das Gefäßsystem injiziert, so wird der Resorptionsvorgang umgangen. Da ein Pharmakon nur dann wirksam werden kann, wenn es in entsprechender Konzentration an den eigentlichen Wirkort gelangt, ist eine ausreichende Resorption die Voraussetzung für einen therapeutischen Effekt.

 

Welche Faktoren bestimmen die Resorption?

Die Resorption der meisten Arzneistoffe erfolgt passiv durch Diffusion. Durch einen raschen Abtransport des resorbierten Wirkstoff mit dem Blut bleibt der Konzentrationsgradient aufrechterhalten und die Resorption weiterer Substanz ermöglicht. Ist die Membranpermeabilität jedoch gering, bestimmt diese die Resorptionsgeschwindigkeit.

Resorptionsgeschwindigkeit und Resorptionsquote (was wurde zugeführt — was auf genommen) hängen dabei von zahlreichen Faktoren ab, von denen als wichtigste die physikalisch-chemischen Eigenschaften des Arzneistoffs, besonders

seine stereochemischen Eigenschaften und seine Löslichkeit,

  • die Teilchengröße und damit die spezifische Oberfläche,
  • die Arzneiform,
  • die verwendeten Hilfsstoffe,
  • die Dosierung,
  • die Applikationsart und der Applikationsort,
  • die Kontaktzeit mit der Resorptionsfläche,
  • die Größe der resorbierenden Fläche,
  • der pH-Wert im Bereich der resorbierenden Areale,
  • die Integrität der Membranen sowie
  • die Durchblutung des resorbierenden Organs

zu nennen sind.

 

Verteilung (Distribution)

  • Die Verteilung ist als revrsibler Substanztransport von einem Teil des Körpers in einen anderen definiert.
  • Unter dem Verteilungsgleichgewicht versteht man den Zustand konstanter Konzentrationsverhältnisse in den verschiedenen Teilen des Körpers.
  • Die treibende Kraft für die Verteilung eines Pharmakon ist das Konzentrationsgefälle vom Blut zum Gewebe.

Ist der Wirkstoff erst einmal resorbiert, muss er wie die Nährstoffe nach der Verdauung im Organismus verteilt werden.

 

Von welchen Faktoren hängt die Verteilung von Wirkstoffen ab?

Sein Übertritt aus der Blutbahn ins Gewebe und damit die Verteilung hängen wie die Resorption von zahlreichen Variablen ab.

Seitens des Organismus beeinflussen die Durchblutung der Organe und Gewebe, die Durchlässigkeit der Membranen, die pH-Differenz von Plasma und Gewebe

die Substanzverteilung.

Von den Stoffeigenschaften sind insbesondere

  • die Molekülgröße,
  • Bindung an Plasma- und Gewebeproteine
  • sowie Löslichkeit und chemische Eigenschaften

bedeutsam.

Vor Erreichen des VerteilungsgIeichgewichts wird die Verteilung in hohem Maße von der Durchblutung der Organe und Gewebe bestimmt. Am Ende des Verteilungsprozesses stellt sich das Verteilungsgleichgewicht unabhängig von der Stärke der Durchblutung ein.

 

Verteilung — Blut-Hirn-Schranke

 

Wo erfolgt die Verteilung von Wirkstoffen nur erschwert?

Die Konzentration eines Stoffes im Plasma, der sog. Blutspiegel (exakter: Plasmaspiegel), ist eine wichtige Kenngröße. Besonders leicht erfolgt der Austausch in Leber, Pankreas und Muskulatur.

Erschwert ist dagegen der Durchtritt in Kapillargebieten mit lückenlosen Endothelien und Basalmembranen, und er ist erheblich eingeschränkt, wenn sich auf den Kapillaren zusätzlich Zellen befinden. Hirnkapillaren z.B. sind dicht von Gliazellen umgeben und im Bereich der Plexus chorioidei, in denen der Liquor cerebrospinalis gebildet wird, werden die Kapillaren zum Liquorraum hin von einem einschichtigen Epithel überzogen.

Die Folge ist ein Permeationshindernis. Man spricht von der Blut-Hirn- und der Blut-Liquor Schranke.

Lipidlösliche Stoffe können die Schranke gut, lipidunlösliche dagegen schlecht überwinden, sofern keine aktiven Transportmechanismen bestehen. Bei entzündlichen Prozessen nimmt die Permeabilität wie in anderen Geweben zu, so dass dann auch solche Stoffe, die unter normalen Bedingungen nicht durch die Blut-Hirn-Schranke diffundieren können, in das Zentralnervensystem eindringen.

Mit Ausnahme aktiv transportierter Stoffe, können nur lipophile Substanzen in die Zellen und deren Organellen eindringen. Wichtig ist dies bei Opioiden — je schneller sie die Blut-Hirn-Schranke überwinden können, um so eher kann der so genannte Kick erfolgen.

Dies begünstigt die Entwicklung einer Sucht.

 

Verteilung — Eiweißbindung

  • Die Eiweißbindung ist reversibel
  • Außer von den stofflichen Eigenschaften des Wirkstoffs ist die Eiweißbindung auch vom pH-Wert des Plasmas sowie vom Lebensafter abhängig.
  • Nur die freie Form gelangt an die eigentlichen Wirkorte und wird damit wirksam.
  • Der gebundene Anteil stellt eine Speicherform dar.

 

Welche Bedeutung hat die Eiweißbindung?

Ein weiterer wesentlicher Faktor für die Verteilung eines Pharmakons ist die Bindung an Eiweiße, insbesondere Plasma-, Gewebe- und Erythrozytenproteine.

 

Einfluss der Eiweißbindung auf die Wirkungsstärke, -dauer und Elimination von Arzneistoffen

Der Plasmaprotein-gebundene Anteil eines Pharmakons kann nicht diffundieren und unterliegt in der Regel auch nicht der

Biotransformation und der Ausscheidung. Befinden sich gleichzeitig mehrere Pharmaka im Blut, besteht die Möglichkeit einer Konkurrenz im die Bindungsstellen und damit der gegenseitigen Beeinflussung von Wirkstärke und Wirkungsdauer (Wechselwirkungen), vor allem wenn der gebundene Anteil > 80 % beträgt.

Ferner muss daran gedacht werden, dass Pharmaka auch körpereigene Stoffe, z.B. Bilirubin oder Glucocorticoide, aus ihrer

Bindung an Plasmaeiweiße verdrängen und damit den nichtgebundenen Anteil erhöhen können.

 

Verteilung — Spezielle Verteilungvorgänge

  • Stoffe, die mit der Galle in den Zwölffingerdarm ausgeschieden werden, können in tieferliegenden Darmabschnitten teilweise oder ganz weder rückresorbiert werden (entero hepatischer Kreislauf).
  • Speichel
  • Plazenta
  • Muttermilch

Pharmakokinetik

Welche weiteren Verteilungsvorgänge sind zu berücksichtigen?

Bedeutsam ist z.B. der Übertritt von Pharmaka in den Speichel. Da dieser nahezu keine Eiweiße enthält, ist sein Wirkstoffgehalt bei neutralen Stoffen gleich der ungebundenen Substanz im Plasma.

Aufgrund der beschriebenen Eigenschaften eignet sich der Speichel zur Kontrolle der Wirkstoffkonzentration im Körper. Vorteilhaft ist, dass die Gewinnung von Speichel keinen invasiven Eingriff bedeutet. Wie bei der Ausscheidung mit der Galle oder in den Magen kann der im Speichel enthaltene Arzneistoff nach dem Verschlucken im Darm teilweise wieder resorbiert werden.

Die Plazenta ist, da ihre Membranen viele Poren besitzen, sowohl für lipophile als auch für hydrophile Arzneistoffe verhältnismäßig gut durchlässig. Von einer Plazentaschranke kann daher nur sehr bedingt gesprochen werden.

Die Muttermilch weist gegenüber dem Plasma einen niedrigen pH-Wert und einen höheren Fettgehalt auf. Demzufolge erreichen vor allem Pharmaka mit basischen und lipophilen Eigenschaften hohe Konzentrationen. Alkohol und Nikotin gelangen in die Muttermilch.

Metabolisierung (Biotransformation)

Lipophile Substanzen können sich nach Rückresorptionen den Nierentubuli im Fettgewebe des Organismus anreichern

Der Organismus besitzt Enzymsysteme, dio lipophile Fremdsubstanzen (= Xenobiotika) in hydroplilere, leichter auscheidbare Stoll umwandeln können

Diese Biotransformation erfolgt vor allem In der Leber und untergeordnet in anderen Organen (z.B. Im Darm, in der Niere, der Lunge, der Milz, der Muskulatur, der Haut oder im Blut).

Die Umwandlungsprozesse von Fremdsubstanzen werden als Biotransformation bezeichnet.

Wie bei den Nährstoffen unterliegen die pharmazeutischen Wirkstoffe Ab- und Umbauvorgängen bevorzugt in der Leber.

 

Was sind Phase-I-Reaktionen bzw. Phase-Il-Reaktionen?

Die an der Biotransformation beteiligten Enzyme sind häufig wenig substratspezifisch. Das bedeutet, dass sie Substrate unterschiedlicher chemischer Struktur umzusetzen vermögen.

Die Enzymsysteme sind nicht nur an der Biotransformation von Xenobiotika, sondern auch an Stoffwechselprozessen körpereigener Stoffe (z.B. von Steroidhormonen, Gallensäuren) beteiligt.

Als Phase-l-Reaktionen werden die Biotransformationsreaktionen bezeichnet, bei denen das Pharmakonmolekül oxidativ, reduktiv oder hydrolytisch verändert wird, während bei den Phase-Il-Reaktionen eine Kopplung („Konjugation“) des Pharmakonmoleküls bzw. eines bereits durch eine Phase-I-Reaktion entstandenen Metaboliten mit einer körpereigenen Substanz erfolgt. In vielen Fällen wird erst durch eine Phase-I-Reaktion die Voraussetzung für eine Konjugationsreaktion geschaffen.

Die wichtigsten Phase-l-Reaktionen sind:

  • Oxidation
  • Reduktion
  • Hydrolyse
  • Decarboxylierung

Von besonderer Bedeutung für die Biotransformation sind Oxidationsreaktionen, an denen Oxidasen, Monooxygenasen und Dioxygenasen beteiligt sind.

 

Metabolisierung – Cytochrom P-450

 

  • Die weitaus größte Bedeutung für die oxidative Biotransformation von Pharmaka besitzen Monooxygenasen, die Hämproteine vom Typ des Cytochrom P-450 enthalten.
  • Die Bezeichnung Cytochrom P-450 beruht auf der starken Absorption von Licht der Wellenlänge 450 nm.
  • Heute kennt man beim Menschen ca. 20 lsoenzyme von Cytochrom P-450-haItigen Monooxygenasen.

 

Welche Bedeutung haben Phase-Il-Reaktionen?

 

Phase-Il-Reaktionen

Die wichtigsten Phase-Il-Reaktionen sind die Konjugationen mit

  • aktivierter Glucuronsäure
  • aktiviertem Sulfat
  • Aminosäuren (insbesondere Glycin)
  • aktivierter Essigsäure
  • S-Adenosylmethionin

 

Eine Konjugation erhöht in der Regel die Wasserlöslichkeit (Hydrophilie) entscheidend. Die sauren Konjugate werden rasch — auch mittels aktiver Prozesse — renal oder/und biliär ausgeschieden. Konjugationsreaktionen haben somit in der Regel den Charakter von Bioinaktivierungs- bzw. Entgiftungsreaktionen, da die Konjugationsprodukte meist biologisch inaktiv sind.

 

Metabolisierung — First-pass-Effekt

  • Bevor ein durch he Magen- oder Dünndarmschleimhaut resorbiertes Pharmakon das Herz und von dort aus den Lungen und Körperkreislauf erreicht, muss es die Leber passieren.
  • Die Wirksamkeit des Pharmakon hängt von der Metabolisierung der Schleimhaut des Magen-Darm-Kanals sowie der Aufnahme und Umwandlung in der Leber ab.
  • Der First-pass-Effekt charakterisiert den Anteil eines Stoffes, der bei dieser ersten Passage metabolisiert oder von der Leber zurückgehalten wird.

 

First-pass-Effect

Wie nimmt man Substanzen mit hohem First-pass-Effekt ein?

Substanzen, bei denen der First-pass-Effekt verhältnismäßig groß ist, sind z.B. Buprenorphin, werden nicht nur wegen des schnelleren Wirkungseintritts, sondern auch wegen des First-pass-Effekts sublingual gegeben.

 

Welche Bedeutung haben Enzyminduktion und Enzyminhibition?

Insbesondere gut lipidlösliche Verbindungen mit langer Verweildauer in der Leber vermögen eine vermehrte Bildung von Enzymen, die an der Biotransformation beteiligt sind, zu induzieren. Man bezeichnet sie daher als (Enzym-)Induktoren.

Als Folge der Enzyminduktion ist die Abbaukapazität und damit die Biotransformationsrate erhöht und die Plasmahalbwertzeit somit verkürzt.

Für die medikamentöse Therapie ergeben sich aus der Enzyminduktion folgende Konsequenzen:

  • Bei einer länger dauernden Medikation mit Enzyminduktoren kommt es zu einer Erniedrigung der zu Beginn der Behandlung mit einer bestimmten Dosis erreichbaren Arzneistoffkonzentration im Plasma.
  • Der Plasmaspiegel körpereigener Wirkstoffe kann unter den Normalwert abfallen.
  • Bei der gleichzeitigen Verordnung anderer Medikamente besteht die Gefahr von u.U. gefährlichen Arzneistoffwechselwirkungen: Während der Gabe des Enzyminduktors können auch die Blutkonzentrationen des Zweitpharmakons abnehmen und, sofern daraufhin die Dosierung zum Ausgleich erhöht wurde, nach Absetzen des Induktors evtl. über einen kritischen Wert ansteigen.
  • Es gibt zahlreiche Arzneistoffe, welche die Biotransformationsprozesse hemmen und damit eine Wirkungsverlängerung und -steigerung anderer Substanzen hervorrufen können.

 

to be continued….

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